世界快看点丨予路乾行与鞍石生物两年携手，AIDD能为药化团队提供哪些价值？

鞍石生物作为予路乾行的客户，双方已有两年的合作经验，予路乾行的AIDD团队与鞍石生物的药化团队携手，在EGFR外显子20插入突变、c-Met和NTRK耐药突变等多个靶点上已取得了阶段性成果。其中，EGFR项目已完成临床一期实验，c-MET项目是目前全球唯一的二代c-MET抑制剂。两个团队合作，起到了1+1>2的效果。在今天的访谈中，鞍石生物药化总监李功博士将会从以下三方面回顾与予路乾行的合作：

(相关资料图)

鞍石生物当年为何选择予路乾行的服务？

在不同的项目管线上AIDD到底起到什么样具体的作用？

AIDD团队能为药化团队提供哪些价值？

予路乾行创始人郑铮博士也在对话中，就以下两方面问题进行回应：

AIDD团队和药化团队的最佳合作定位

AI在分子动力学方法中发挥的作用是什么？它能算得多准？

鞍石李功博士、予路乾坤行郑铮博士在2022医疗科技世界峰会上对话

郑铮博士，予路乾行创始人

美国佛罗里达大学化学博士、北京大学药学学士；师从计算化学领域全球顶级专家Kenneth Merz教授； 计算机药物设计及机器学习领域专家，项目核心算法发明人 美国QuantumBio药物设计软件公司资深科学家； 武汉理工大学教授、博士生导师，入选湖北省“百人计划”，获中国产学研合作创新奖、苏州工业园区科技领军人才称号； 迄今已在国际顶级学术期刊发表学术论文40余篇，学术专著1部，主持及参与美国NIH项目2项，中国国家自然科学基金1项；主导多项国际专利的商业转化； 担任化学信息学国际顶级期刊 J. Chem. Inf. Model 编委。

李功博士，鞍石生物药化总监

北京大学化学生物学专业博士，主导鞍石生物两个创新药项目（ANS01，ANS03）候选化合物发现，开发了新型MET抑制剂，解决现有产品耐药问题；ANS03项目针对现有临床竞品只能解决部分突变耐药的情况，突破性地解决多种耐药突变（包括溶剂前沿区，门控区，DFG区及复合突变等）问题，国际无竞品。

鞍石李功：北京鞍石生物位于北京朝阳区望京科技园，是一家小分子创新药研发科技公司。2020年，我们和予路乾行郑总的认识源于朋友介绍，并逐渐开展合作。

当时的鞍石生物还是比较传统的以药化为驱动的生物科技公司，苦于国内普遍缺乏结构生物学、分子生物学以及转化医学支持的现状，对于一些原创性高的研发工作，感到无助也无从下手。所以鞍石也是迫切需要寻找一个可以支持创新工作的CRO，尤其是探索结构和分子机制领域，包括也不限于计算化学或者人工智能等，这样可以弥补公司短板，推进我们根据临床转化来的特有项目，加速进行验证和开发。

机缘巧合之下结识予路乾行的郑总，通过背景了解，我们知道予路乾行这家公司不仅开发自己的算法，还有药学背景，这非常吸引我们去进一步开展合作。因为，如果鞍石选择只涉及软件服务的公司的话，虽然有较高的保密性，但受限于对软件使用的专业度，以及对数据的理解深度，可能会让我们走弯路。另外的顾虑就是药学开发和算法工程师的沟通问题。予路乾行同时具有药学背景和计算服务，在我们看来可以更好地支持鞍石做更聚焦和针对性的创新，和鞍石的需求非常契合。

经过一些初步试用，予路乾行就给鞍石带来了一些惊艳的结果，也加深了鞍石想要和予路乾行开展深入合作、转变成一个有AI加持的生物科技公司的想法。

针对鞍石EGFR外显子20插入产品，予路乾行通过蛋白动态机制上的解析，让我们对这个突变带来的疾病分子机制有了一个明确和深入的认识。同时，予路乾行通过对分子和蛋白的动态结合模拟动力学分析，解析出了我们产品和临床上现有竞品的机制分化及潜在优势。

从机制上来说，予路乾行提供的分析也给了我们继续进行临床开发探索的信心，包括通过增加剂量，考察临床多种突变在药效与安全性保障双重维度的上考量。实际上，在一期临床中，我们就已经取得了非常好的一个疗效，探索到安全的二期推荐剂量。

通过动力学模拟，发现EGFR插入突变动态构象差异

另外，予路乾行和鞍石还合作了公司另一个主打项目，新一代抗c-MET耐药突变抑制剂，这也是全球唯一的一个第二代c-MET抑制剂。通过分子在蛋白结构上的动态模拟，以及予路乾行提供的ADMET性质预测等服务，我们有目的地进行改构改性，目前，这个项目处于IND-enabling数据整理阶段，准备中美双报IND。

同时，利用予路乾行精准的虚拟筛选，我们找到了一个非常优秀的结构片段。通过结构整合，进一步调整修饰，我们拿到了几乎可以克服全部临床常见的NTRK耐药突变，包括溶剂前沿、门控区以及DFG区，甚至是一些复合突变。至此，这也是全球内无竞争的一条管线，还没有看到有类似高要求和门槛的项目报道。

总结来说，我们的合作主要分为三个方面。

首先，从蛋白模拟的角度，我们比共晶结构更清楚地了解了蛋白的动态变化轨迹，甚至时空存在状态，可以预测推导突变带来的致病分子机制；

其次，利用分子和蛋白的动态模拟，使我们更好地了解了分子作用模式及优劣势，也可以预测与特定靶向的氨基酸的作用的可及性；

最后，通过虚筛，予路乾行给我们提供了一个产生苗头化合物或者是新颖骨架的选择。短短的两年时间，予路乾行对我们公司和项目的支持是非常巨大的。

予路乾行动力学虚筛机理

我简单介绍一下北京鞍石生物。北京鞍石生物成立于2018年，于2021年与北京浦润奥合并。北京浦润奥是从事临床方面的公司，有着多年的积累和开发经验，整合之后，鞍石生物成为一个从临床前发现阶段到临床阶段全方面覆盖的生物医药研发公司，并于2021年的12月完成第一轮超2亿美元融资，由维梧、贝恩和春华三大美元基金领投。

目前，我们主要的管线聚焦在EGFR和c-MET两个靶点。从浦润奥合并带来的c-MET靶点的产品——伯瑞替尼，在今年九月份完成了向NDA的申请，预计明年会有商业化的资金收入，转型Biopharma。

另一个是EGFR外显子20插入项目，现在一期临床基本上已经完成，同时也找到了非常好的二期推荐剂量，预计在明年会有进一步的临床疗效数据披露。从2020年到现在，鞍石一直和予路乾行郑总深度合作。其中，我们开发的新一代激酶抑制剂，解决了现有临床产品的耐药突变的问题，并有可能探索更具有挑战的适应症。此外，我们的管线可以组合联合应用，对抗现有产品未能解决的耐药，来进一步解决未满足的临床需求。

相信未来和予路乾行的合作会持续下去，两家公司相互扶持，会一起走得更远，也为鞍石生物真正地走向创新型生物制药公司打下坚实的基础。

予路乾行郑铮：予路乾行为鞍石提供服务已经有两年的时间。在合作过程当中，能够感受到鞍石对我们的肯定。

从我的理解来讲，任何一家新药公司都应该有一个AIDD的团队。从我们和鞍石的合作看下来，结合我们和美国诸多药企的合作经验，我们感觉真正的AIDD的团队，就应该是药化团队的一部分。AIDD作为一个计算方面工具的提供方，能够提供实验在诸多角度上无法提供到的一些东西。在这种相对高维度、高复杂度的场景下，有些部分由人的经验、药化专家的经验也并不能达到。

我们利用计算的方法，可以给到一个更加精准的预测，再结合药化专家的经验作出最终决策，这个是我们认为早期推动药物分子发现最好的一种手段。

目前国内AIDD专家数量相对较少，并不是所有的公司都能有AIDD的团队。那么我们公司的定位呢，就是在和诸多的药企的合作中，我们来扮演药化团队中AIDD、CADD专家这样的一个角色。在和李功博士团队的合作过程中，我们也逐渐找到了我们在与新药企业合作中这样一个好的定位。

予路乾行郑铮：在很多药物研发中，特别是在分子层面的研发中，是有物理模型的这种精密的解释性模型。

但是，现在的算力很难满足在相对复杂的大分子场景下，完全用解析式模型去进行计算。所以我们会结合AI，来达到精度和速度的平衡。

予路乾行底层力场与算法技术

单纯的AIDD，或者说统计学的方式下，我们用一些定态的信息或者序列的信息，拿到我们认为和药物的一些指征相关的数值。但这些数值是否可解释，它的准确度有多高，如果完全用这种统计学模型来建立的话，很难评估。

如果用物理模型的话，它的理论精度是有把握的。物理模型目前的上限一般认为是1到2 kcal/mol。结合实验我们大概能做到0.6到0.8 kcal/mol，非常逼近真实值。

在和鞍石的合作之中，我们认为物理模型或者说分子动力学模拟的最大作用其实是在于提供了构象的概率分布。对于一些特定的氢键、药物的分子和靶点基团之间的一些作用，我们不光可以给出这两个基团之间是否存在这个作用，我们还可以给出这个作用，它在整个动力学下稳定生成的概率是多少。

一些氢键仅用传统方式就能判断它是否存在，但是，另一些氢键并不是那么稳定，比如，在稳定的动力学下表现只有20%或30%的生成概率。那么相比于其他的一些结构，它相对就没有那么优势。物理模型更大的作用就在这里。

予路乾行利用AI的模型，能够让物理模型的效率提升。这个是我们底层的逻辑。看到予路乾行和鞍石生物的合作能够确实在一些项目上起到一些助推的效果，我也非常开心。

鞍石生物科技是中国创新药企业，旗下拥有两个全资子公司：北京浦润奥生物科技有限责任公司成立于2012年；北京鞍石生物科技有限责任公司成立于2018年。

鞍石生物科技致力于健康服务产业，以为患者提供高质量医药产品作为宗旨。专注于抗肿瘤创新药物的研发，拥有多个药物研发管线，主要研发方向为肿瘤治疗领域”First In Class”及“Best In Class”的创新药物，涵盖肺癌、脑胶质瘤等多个肿瘤治疗领域。

鞍石生物科技始终致力于：通过提供高品质创新药物，让患者生活更有质量，用持续创新为人类健康服务。通过完整的创新药物研发平台，推动药物产业化，为民族医药产业贡献自己的一份力量。

予路乾行是一家以人工智能、量子力学及分子模拟算法为核心技术，通过模拟运算赋能新药研发的交叉学科技术驱动型生物医药公司。

2021年，公司结合自主创新的AI技术，结合高精度分子动力学模拟核心算法，建立了国际领先的新一代人工智能药物研发平台。该AI研发平台主要针对未解析靶点与高柔性靶点进行高精度结构解析及生理动态过程还原模拟，从而实现难成药靶点的新药研发。公司于成立伊始即获评苏州市工业园区科技领军项目企业。目前公司与多家国内外生物医药企业合作推进数个新药研发管线，并在多个针对难成药靶点的新药研发方向取得突破性成果。

利用分子动力学+AI算法平台

拓展难成药赛道，缩短新药研发周期

致力于First In Class创新

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